Reliable free-energy profiles for a flexible protein-ligand complex from enhanced sampling simulations

  • Major Histocompatibility Complex I (MHC I) presents antigenic peptides to patrolling cytotoxic T cells. Therefore, understanding the stability of peptide-MHC I complexes is the key to predicting peptide sequences for efficient vaccines. In this work, different enhanced sampling techniques for all-atom molecular dynamics (MD) simulations, including umbrella sampling, Hamiltonian replica exchange, expanded ensemble, and metadynamics, were employed to compute the free-energy profile for the N-terminal dissociation of the peptide VPLRAMTY from the MHC I HLA-B*35:01. Of these techniques, bias exchange umbrella sampling captures the important collective motions of this peptide-MHC I complex most thoroughly and yields the most reliable free-energy profile. The findings regarding the performance of the enhanced sampling techniques may be relevant for other systems with competing enthalpically and entropically stabilized minima, too.
  • Haupthistokompatibilitätskomplex I (MHC I) präsentiert T-Killerzellen antigene Peptide aus dem Zellinneren. Deswegen ist die Fähigkeit, die Stabilität von Peptid-MHC I-Komplexen vorhersagen zu können, der Schlüssel zu effizienteren Impfstoffen. In dieser Arbeit wurde mit verschiedenen Enhanced-Sampling-Techniken für atomistische Molekulardynamik-Simulationen, einschließlich Umbrella Sampling, Hamiltonian Replica Exchange, Expanded Ensemble und Metadynamik, die Freie-Energie-Landschaft für die Dissoziation des N-Terminus des Peptids VPLRAMTY von dem MHC I HLA-B*35:01 berechnet. Von den obigen Techniken lieferte Bias Exchange Umbrella Sampling die verlässlichste Freie-Energie-Landschaft. Die Ergebnisse bezüglich der Leistungsfähigkeit der verschiedenen Enhanced-Sampling-Techniken mögen auf andere Systeme mit konkurrierenden enthalpisch und entropisch stabilisierten Minima übertragbar sein.

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Metadaten
Author:Sebastian WingbermühleORCiDGND
URN:urn:nbn:de:hbz:294-124939
DOI:https://doi.org/10.13154/294-12493
Referee:Lars V. SchäferORCiDGND, Dominik MarxGND, Martin ZachariasGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2024/05/15
Date of first Publication:2024/05/15
Publishing Institution:Ruhr-Universität Bochum, Universitätsbibliothek
Granting Institution:Ruhr-Universität Bochum, Fakultät für Chemie und Biochemie
Date of final exam:2020/07/10
Creating Corporation:Fakultät für Chemie und Biochemie
GND-Keyword:Molekulardynamik; Konvergenz; Ensemble; Variable; MHC
Institutes/Facilities:Lehrstuhl für Technische Chemie
Dewey Decimal Classification:Naturwissenschaften und Mathematik / Chemie, Kristallographie, Mineralogie
faculties:Fakultät für Chemie und Biochemie
Licence (German):License LogoKeine Creative Commons Lizenz - es gelten der Veröffentlichungsvertrag und das deutsche Urheberrecht